1477 setzte der Mainzer Erzbischof, Kurfürst und Erzkanzler der Deutschen Nation Diether von Isenburg, die Eröffnung der Mainzer Universität durch.
1561 eröffnete der Mainzer Erzbischof ein Jesuiten-Kollegs, mit dem Ziele die Universität zum einen zu erneuern und zu stabilisieren, wie zum anderen die katholische Gegenreform unterstützt mit diesen Vorhaben zu unterstützen
Zwischen 1615 und 1618 wurde aus Gründen steigender Studentenzahlen sogar ein Neubau notwendig (Auftraggeber Kurfürst Johann Schweikard von Kornberg), welcher heute als besonderes Gebäude der Universität, die Domus Universitatis (Alte Universität Mainz), bekannt ist. Zudem kehrten nach über 200jähriger Abwesenheit, die beiden imposanten, himmelstürmenden Dachreiter auf den First des mächtigen Steildachs zurück.
Das ursprünglichen Kollegiengebäude der Philosophischen und Theologischen Fakultät, mit seiner eigenartigerweise im überhohen 3. Obergeschoss untergebrachten Aula war die Domus Universitatis 170 Jahre lang würdiger Schauplatz zahlloser Promotionen und Universitätsfeiern.
Ende des 18. Jahrhunderts (1793) brannte das Dach der Alten Universität, durch Beschuss der französischen Besetzer, ab. Dabei wurde auch das westliche Zwerchhaus zerstört.
Nach der Restauration des Gebäudes, diente es jahrzehntelang als Kaserne, bis 1889 die Umnutzung zu einem Schul- und Ämterhaus erfolgte
Im August 1942 nach einen Alliierten Luftangriff brannte das Gebäude erneut bis auf die mächtigen Außenmauern und die beiden Renaissance-Portale, des Aschaffenburger Bildhauers Johannes Juncker, aus.
Dank General Raymond Schmittlein, Chef der Kulturverwaltung in der französischen Besatzungszone kann es zum erneuten Wiederaufbau der Alten Univerität im Jahr 1952, jedoch aus Kostengründen nur mit einen Dachreiter in der Mitte. Zudem wurde sie zum Sitz des Instituts für Europäische Geschichte.
1994 kam es aus Gründen der Baufälligkeit, zu einer notwendigen Sanierung des kompletten Dachs, wobei sich die einmalige Chance ergab, die Alten Universität wieder in den Zustand aus der Erbauungszeit zurück zu versetzen.
Seit März 2005 trägt das Gebäude nun wieder Ihre beiden Dachreiter.
